肿瘤电场疗法TTFields安全有效的关键临床证据,2021年研究进展综述

及其偶然了解到肿瘤电场疗法与吸氢机吸入氢气辅助治疗肿瘤一样具有极大的安全性,并几乎没有副作用,下面的这个研究刊登在中华神经外科杂志上,是一个综述,解答了肿瘤电场疗法是不是有效和安全的问题:1、肿瘤电场疗法TTFields治疗GBM的关键临床试验;2、肿瘤电场疗法TTFields联合化疗药物治疗GBM;3、肿瘤电场疗法TTFields联合放疗治疗GB;4、肿瘤电场疗法总结与展望。

爱普盾肿瘤电场治疗仪

爱普盾肿瘤电场治疗仪

唯一不能接受的是肿瘤电场治疗仪器就是太贵了,据了解目前国内只有进口的Optune电场治疗仪(中文的商标是爱普盾,再鼎医药获独家授权,2020年进入国内),一般一个月的费用是13万左右。难怪还没有上市的国内肿瘤电场治疗仪厂家浙江莱恩海思医疗科技有限公司认为,其海莱新创EFE-G100电场治疗仪上市能够为消费者节约每年50万的费用。

日本ECCT肿瘤电场服

日本ECCT肿瘤电场服

日本的TTF肿瘤电场治疗仪也有,他们叫ECCT,他们的是电场帽,电场服形式的,使用可能更加方便,因为电场的极片根据肿瘤的位置已经固定好在电场帽、或者电场服上面。日本的电场服可以购买,价格在9万元左右。

氢的传奇网认为,目前价格高昂的肿瘤电场治疗仪绝大部分的患者是接受不了的,相信未来几年价格会降低到5-7万之间。

海莱新创EFE-G100电场治疗仪

海莱新创EFE-G100电场治疗仪

令人振奋的是,多个关于肿瘤电场治疗的全球III期关键性临床研究也正在开展以评估其用于脑转移、非小细胞肺癌、胰腺癌和卵巢癌的疗效,针对肝癌和胃癌的II期临床研究也正在进行中。

接下来是论文详细内容。

中华神经外科杂志2021年1月第37卷第1期

Chin J Neurosurg, January 2021,Vol.37, No. 1

肿瘤治疗电场在胶质母细胞瘤中的临床应用研究进展

陈新 陈素华 杨军 

北京大学第三医院神经外科100191;

北京大学医学部精准神经外科与肿瘤研究中心100191

通信作者:杨军, Email:13901291211@163.com

【摘要】

肿瘤治疗电场(TTFields) 是利用特定低强度、中频率的交变电场干扰肿瘤细胞的有丝分裂,从而抑制肿瘤细胞增殖的新型治疗手段。研究表明, TTFields具有抗肿瘤的疗效, 且不良反应轻微, 能提高脑胶质瘤患者的生命质量、延长患者的总生存期。TTFields现已被国家卫生健康委员会纳入《脑胶质瘤诊疗规范》,是一项在胶质母细胞瘤治疗中具有潜力的新兴技术。本文拟结合国内外最新研究, 对TTFields在临床应用方面的研究进展进行综述。

基金项目:国家自然科学基金(81872051, 82072774) ;北京大学临床科学家计划(BMU2019LCKXJ 007) ;北京大学第三医院临床重点项目(BY SY 2018060) ; 中国博士后科学基金资助项目(2020M 670064)

DOI:10.3760/cma.j.cn112050-20200605-00330

脑胶质瘤是最常见的颅内原发恶性肿瘤。我国是脑胶质瘤的高发地区,其发病率约为6.95/10万,是严重危害生命健康的疾病。其中胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM) 恶性程度最高, 占脑胶质瘤的54%。目前, GBM的标准治疗为Stupp方案, 即新诊断GBM的患者经显微外科手术后, 接受放疗联合烷基化剂替莫唑胺(temozolomide,TMZ) 同步化疗, 继之TMZ辅助6个周期化疗。近20年, GBM的治疗效果未有突破性进展, 其无进展生存期(progression free survival,PFS)约为7~8个月, 中位生存期(median survival time, MST) 约为15~18个月, 5年总生存率(overall survival, OS) 约为10%, 预后极差。因此, 亟需探寻更有效且更易耐受的GBM新疗法。

肿瘤治疗电场(tumor-treating fields,TTFields) 可通过特定低强度、中频率的交变电场干扰肿瘤细胞的有丝分裂,抑制肿瘤细胞的增殖, 导致肿瘤细胞凋亡。同时,TTFields不会刺激正常脑组织或引起脑组织发热,其只针对特定的、有丝分裂中的肿瘤细胞发挥治疗作用。有研究发现,TTFields通过便携式仪器TTFieldsields-100A(以色列Novo cure公司) 及其后续型号Optune传输, 可显著延长GBM患者的PFS和OS。美国食品药品监督管理局(FDA) 分别于2011年和2015年批准了同步放化疗+TMZ联合TTFields治疗复发GBM和新发GBM。2018年, 美国国立综合癌症网络将“同步放化疗+TMZ联合TTFields”作为新发GBM治疗的Ⅰ类推荐意见。2018年12月,国家卫生健康委员会发布的《脑胶质瘤诊疗规范》中也将TTFields纳入了GBM的治疗方案,综合目前研究结果,认为电场治疗安全且有效,推荐用于新发GBM(Ⅰ级证据) 和复发高级别脑胶质瘤的治疗(ⅡB级证据) ] 。本文拟结合国内外最新研究进展, 对肿瘤电场疗法TTFields在GBM治疗中的临床应用进行综述。

一、肿瘤电场疗法TTFields治疗GBM的关键临床试验

2002年, 肿瘤治疗电场TTFields首次用于临床研究(EF-02) , 试验人组6例经组织病理学证实的局部晚期或转移性恶性肿瘤患者(包括1例GBM患者) , 6例患者未同时使用其他治疗, 且无其他治疗的适应证; 给予TTFields治疗, 频率为100~200kHz, 电场强度为0.7V/cm, 治疗持续2~4周。此研究的患者未发生相关严重不良事件。其中1例原发性乳腺癌患者经治疗后皮肤转移灶部分缓解;3例在治疗过程中肿瘤未见进展; 1例间皮瘤患者的肿瘤在TTFields近端出现消退,远端维持稳定或出现进展; 1例GBM患者出现进展。初步证实了肿瘤患者对TTFields治疗的良好耐受性, 以及TTFields用于肿瘤治疗的安全性和可行性。值得注意的是,唯一1例GBM患者出现肿瘤进展, 其原因可能为治疗时间太短,TTFields疗法效果未完全显现,这在后续的临床试验中得到证实。

2004―2007年间, Kirson等开展了针对复发和新发GBM的Ⅰ期临床试验(EF-07) 。首先, 给予10例复发GBM患者持续TTFields治疗, 直到肿瘤进展或持续18个月后停止;结果显示,患者的中位疾病进展时间为26.1周,6个月无进展生存率为50%, 研究结束时患者的MST(范围) 为62.2(20.3~124.0)周;9例患者发生了由凝胶刺激引起的头皮接触性皮炎,此亦为最常见的不良反应。该研究验证了TTFields对GBM患者应用的效果和安全性。随后, Kirson等的研究继续纳人10例新发GBM患者, 在接受标准Stupp方案治疗后, 接受TMZ辅助化疗联合肿瘤电场疗法TTFields治疗; 与既往研究中只接受TMZ辅助化疗的患者相比, 中位PFS(分别为155、31周) 和MST(分别为39、14.7个月) 均显著延长,且未见TTFields治疗相关严重并发症。该研究发现, 肿瘤治疗电场TTFields可提高GBM对TMZ的灵敏度

基于TTFields对于GBM治疗的积极作用, Stupp等进行了一项采用TTFields治疗复发GBM的Ⅲ期临床试验(EF-11) 。研究纳人237例经手术或活检证实为复发GBM且曾接受放疗的患者, 随机分为TTFields治疗组(n=120) 和化疗组(n=117) 。与化疗组比较, TTFields治疗组的MST和中位PFS的差异均无统计学意义(P值分别为0.27、0.16) , 显示单独应用TTFields治疗与单独应用化疗对复发GBM等效。但TTFields治疗组较化疗组并发症发生率更低、患者的生命质量更高; 另外, TTFields治疗组在认知和情绪功能方面有更好的表现。基于上述研究结果, 2011年美国FDA批准了肿瘤治疗电场TTFields用于成人复发或进展GBM的治疗。另外, Kanner等对上述研究数据的进一步分析发现,接受≥1个疗程TTFields治疗的患者与接受化疗的患者相比, MST显著升高(分别为7.7、5.9个月;P=0.0093),且依从性越高的患者OS越长, 存在更明显的生存获益。此外, Mrugala等基于患者登记数据集(the patient registry dataset,PRiDe) 的真实世界研究中, 纳人了使用Optune治疗的457例复发GBM患者。该研究中, 患者在首次复发时接受TTFields治疗的比例为33%, 高于Stupp等研究中的9%, 且接受TTFields治疗的患者MST为9.6个月, 明显长于Stupp等研究报道的6.6个月,差异具有统计学意义(P=0.0003)。研究表明,复发患者越早使用TTFields电场疗法生存获益越高。

接下来在TTFields治疗新发GBM的Ⅲ期临床试验中(EF-14) , 695例GBM的初诊患者完成同步放化疗后, 以2∶1的比例随机分配至TTFields+TMZ组(n=466) 和TMZ单药组(n=229) 进行治疗。该研究结果显示, 与TMZ单药组比较, TTFields+TMZ组的中位PFS(分别为4.0、6.7个月) 和MST(分别为16.0、20.9个月) 均显著延长(均P<0.001) , 显示TTFields联合TMZ化疗能够显著延长新发GBM患者的OS及PFS; 且每天接受TTFields治疗≥18h的患者(n=265) 相对<18h的患者(n=185) , MST显著延长(分别为22.6、19.1个月, P=0.009) , 提示TTFields治疗依从性好的患者可获得更大的生存获益, 该研究进一步证实了TTFields对GBM治疗的临床价值。后续研究也进一步证实,依从性达到90%或更高的患者在5年的生存率为29.3%。2015年, FDA批准了肿瘤治疗电场TTFields用于新诊断GBM患者的治疗

二、肿瘤电场疗法TTFields联合化疗药物治疗GBM

实验研究发现, 应用TTFields可以改变GBM细胞膜的结构, 使其对化疗药物更具渗透性, 且TTFields不会诱导正常的人成纤维细胞膜孔的形成, 提示TTFields增加细胞膜渗透的作用对GBM具有特异性。此机制的发现提示TTFields和化疗药物治疗GBM具有协同作用。此外, 研究者还发现TTFields和纺锤体组装检查点抑制剂IN-3的联用可以引起早期和长期的肿瘤抑制效应, 显著增强TTFields的疗效, 显示了GBM潜在新靶向、多模式的治疗趋势

基于实验研究的结论,研究者开展了多项临床研究,发现TTFields可以与化疗药物、分子靶向药物、免疫检查点抑制剂等多种药物治疗手段结合,进一步增强对GBM的治疗效果。Lazaridis等[19]回顾性分析了TTFields联合TMZ和洛莫司汀三联疗法治疗O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(O6-Methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)启动子甲基化的初治GBM的安全性和有效性;16例患者中,7例患者出现通用不良事件标准(common toxi citycriteria for adverse events ,CTCAE)≥3级的血液学不良事件,4例CTCAE≥3级的肝毒性不良事件,6例有轻至中度皮肤毒性;5例肿瘤进展,患者的中位PFS为20个月,末次随访时中位OS未达到;因此认为三联疗法治疗新诊断GBM安全可行,可能为患者带来获益。

在联合靶向药物治疗方面,索拉非尼是一种抗肿瘤增殖和诱导肿瘤凋亡的靶向药,可用于GBM治疗。研究发现索拉非尼可使GBM细胞对TTFields的灵敏度增加,索拉非尼和TTFields联用可通过产生活性氧进而加速GBM细胞的凋亡、加强GBM的自噬。此外,联合治疗明显抑制GBM细胞的迁移和侵袭,抑制肿瘤血管生成。研究表明,索拉非尼联合TTFields治疗GBM的疗效略好于单用索拉菲尼治疗[20]。

在联合免疫治疗方面,TTFields疗法可以诱导抗肿瘤免疫反应。研究者发现,TTFields联合抗程序性死亡受体1(programmeddeath-1,PD-1)治疗可显著减小肿瘤体积,增加肿瘤浸润白细胞的比例,提示TTFields联合抗PD-1治疗可进一步增强抗肿瘤免疫,从而达到更好的抑瘤效果[21]。此外,尚有部分临床试验正在进行中,如TTFields联合贝伐单抗治疗复发GBM的Ⅱ期临床试验,TTFields联合纳武单抗/伊匹单抗治疗复发GBM的Ⅱ期临床试验等;另外,一项随机分组的开放、多中心、双臂Ⅲ期临床试验即将开展,采用TTFields联合放疗、TMZ同步治疗新诊断的GBM患者,结果值得期待。

三、肿瘤电场疗法TTFields联合放疗治疗GBM

放疗作为一种重要的治疗手段在GBM治疗中起着不可替代的作用。如何联合TTFields发挥其最大的肿瘤细胞杀伤作用是临床研究的热点。研究发现,放疗后应用TTFields可能通过抑制DNA损伤修复来提高对GBM的治疗效果,研究结果支持放疗后立即应用TTFields治疗,以提高放疗的疗效[22]。同时,研究人员还发现TTFields不仅可以诱导DNA双链断裂(double-strandbreaks ,DSBs),而且还可以减少放射诱导DNA-DSBs的再连接,TTFields可协同顺铂或多聚ADP核糖聚合酶抑制剂联合放疗或单独联合放疗,增加治疗反应;结果提示增强DNA复制应激和降低DNA修复能力可能也是TTFields的主要作用机制,使其更具临床应用价值[23]。

基于以上研究基础,Rachel等[24]开展了一项前瞻性、单臂临床研究,以评估TMZ同步放化疗时联合TTFields治疗新诊断GBM的安全性和有效性。入组10例患者的中位PFS为8.9个月,3个月的无进展生存率为70.0%,6个月的无进展生存率为58.3%,MST尚未达到,8例(8/10)不良事件为皮肤毒性(CTCAE1~2级)。另外一项研究中,7例新诊断的GBM患者在术后3周开始TMZ同步放化疗期间联合使用TTFields ,放疗时采取保留TTFields贴片的头皮保护措施,结果显示,保留贴片对头皮和放射治疗剂量均无不良影响[25]。

四、肿瘤电场疗法总结与展望

肿瘤治疗电场TTFields作为一种继手术、放疗、抗肿瘤药物治疗之后的全新治疗方法,通过便携无创的医疗设备释放低强度、中频率的交变电场,干扰肿瘤细胞的有丝分裂,促进肿瘤细胞的凋亡从而抑制肿瘤的生长。TTFields仅作用于局部的特性使其具有使用安全、不良反应少及耐受性好等诸多优点。多项临床研究证实TTFields可以与放疗、多种化疗药物、分子靶向药物以及免疫检查点抑制剂等其他的药物治疗手段相协同,进一步增强对GBM的治疗效果,但具体机制和原理还需要进一步研究。

肿瘤治疗电场TTFields已经进入临床应用阶段,并被作为新诊断和复发GBM的标准治疗方法之一写入国家卫健委发布的《脑胶质瘤诊疗规范(2018)》。国内研究者也已经开展应用TTFields治疗GBM的相关研究,包括国产TTFields设备相关临床试验。TTFields作为继TMZ后在脑胶质瘤治疗领域最重大的突破,是具有发展前景的前沿技术,已经成为全球脑胶质瘤治疗领域的研究新亮点和热点。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献,省略

■氢的传奇网:极大的降低保健和治疗费用、随处可得的健康秘密就是吸氢气+饮用氢水!添加微信18072388169了解吸氢机的内部优惠价格和使用注意事项。