氢氧呼吸机氢疗的科学基础

《神奇的氢聊:临床实录》中使用的氢气吸入装置来自日本,吸氢机在国内也叫作氢氧呼吸机或者是氢气吸氢机。

导读:1、氢分子的生理作用特性;2、体内氢分子的生理来源;3、氢分子在生理和病理条件下的作用。来源:《神奇的氢聊:临床实录》之氢疗的科学基础章节,赵超 复旦大学教育部/卫生健康委/医科院医学分子病毒学重点实验室。

我们常说的氢分子,是由两个氢原子通过共价键结合成稳定的气体分了。在常温常态下,氢分子就是这样以一种无色无味的气体形式存在,看不见,摸不着。

它给我们主要的印象是什么呢?恐怕是偶尔在街头可以遇到的小贩们用来卖给小朋友的五颜六色的所谓氢气球(当然很多里面不是氢气),抑或是电视里翱翔蓝天的氢气球。这二者有共同特征就是被一个密闭的容器包裹起来—这体现了氢分子的一个特点,容易扩散。另一个特性就是密度小,小于空气的密度。

除此以外,我们对氢气的认识还有其可燃烧,并释放大量热量。这个认识可来自运载火箭和氢能源汽车:腾空而起的火箭,喷射出淡蓝色火焰和白色巨大水雾;氢能源汽车氢气燃烧后推动汽车向前飞驰,并排放出水。通过这些常识,我们知道氢气具有还原性,在强氧化剂的作用下,产生大量的热量,而氢气与氧化剂作用后的产物为氢的氧化物,如与氧气或者氧离子作用产生水分子,这就是我们电视画面里见到的火箭点火发射时在尾部喷出的大量白色水汽。

■氢分子的生理作用特性

人们对氢分子的不同生理作用的观察越来越多,于是科学家们便搞懂了氢分子为什么会发挥这些作用,这些作用有什么规律,其背后的机制是什么。概括起来,氢分子发挥生理作用的特点有以下儿点。

(1)稳定性决定了氢气的安全性:氢气虽然可以燃烧,具有还原性,但是氢气已经被证明为生理性惰性气体,即它不像氧白由基或者一氧化碳等分子那样可以很容易与机体内生理活性分子相瓦作用。氢分子需要发挥作用的前提是作用分子具有高度活跃性,这个过程可能还需要特定酶来促进其发生,这一切决定了氢气的安全性。

(2)易扩散性:小个头的氢气分子运动起来非常灵活,可以迅速自由扩散。另外,氢分子不具有极性,容易穿过脂质双分子层,后者是细胞膜和很多细胞器的外围结构。灵活的身手,使得氢分子具有别的物质无法比拟的“穿墙”(细胞膜性结构)技能。当然,氢气也借助这个能力在体内迅速扩散到任何部位;同时,氢分子也可迅速向体外散发出去,而不至于长时间滞留体内。

(3)潜在适度的还原性:说到还原性,我们白然很容易想到很多生物活性物质,如维生素C、多酚类等,它们被人类钟爱、深入研究,有些已经被开发成药物和其他产品。然而氢气与之不同在于,虽然氢气具有还原性,但其发挥还原作用往往需要特殊外界条件,并且还原能力也相对适度。因此,氢气不易扰乱体内正常的生理性氧化还原反应。

(4)产物的安全性:氢气在体内反应的产物为氢的氧化物,而其中最重要、最稳定的就是水分子,安全无害。此外,氢气发生反应过程温和,产生水分子稳定,不再具有强活性,反应即刻终止,不再进一步产生次级代谢产物(有些还原性物质的产物仍具有很高活性,容易产生系列级联反应)。因此,这使得氢气的反应产物安全无害。

简言之,我们大致可以用“温和、还原、安全、易投递”来总结氢气发挥作用的特点。这些特点使得我们在利用氢气进行研究时,可以规避潜在的安全风险。并且,我们利用多种细胞模型、动物模型(斑马鱼和小鼠)进行安全实验,都支持了这样的结论。在能获取的较高浓度(大于1ppm) 的富氢水处理这些模型时, 细胞形态和功能指标均无损伤性改变。

■体内氢分子的生理来源

从来源角度看,机体有内源性氢分子和外源性氢分子。

(1)内源性氢分子:含量较低,可能来源于体内的有机物被还原产生。体内的氢,多数以+1价的形式与碳、氧等元素形成有机化合物,如要转变成氢分子,需要被还原,即得到别的分子提供的电子。氧化呼吸链等过程可以产生电子的传递,但是体内存在大量更容易得到电子的分子,如氧及氧合化合物,而氢原子得到电子的能力较弱,因此较难被还原成氢分子,目前并无充分证据证明人体内可产生可观的内源性的氢气。

反而,另一个可能的内源性氢分子来自肠道菌群,氢气可由一些细菌代谢产生,并被人体肠壁吸收进人体内。从人体肠道分离出的细菌已经被证明了这种存在的可能性。因此,肠道来源的氢气可作为一种内源性的分子而存在。这项研究最早始于人们对肛门排出气体(俗称屁)成分的好奇而进行的研究。20世纪中叶,人们已经搞清楚这些气体含有氢气、二氧化碳、氧气、氮气、甲烷等,并且与食物有一定关系。人体每天可产生约150ml的氢气,其中以盲肠处为最多,氢气可迅速扩散到全身。而随着细菌学的研究进展,特别是1944年成功建立的厌氧菌培养技术,以及近来菌群的研究手段的飞跃,越来越多的人体肠道细菌被成功分离和培养,并对其代谢产物进行研究。因此,越来越多的产氢气细菌被鉴定出来, 如来白梭菌属(Clostridium sp.) 的多个不同菌株。人们对它们的特性和产氢条件进行分析研究,未来这些产氢的细菌是否可以被归类于有益菌,并且被人们利用,值得期待。

(2)外源性氢分子:则是通过不同途径给予,比如喝富氢水、输注氢饱和的生理盐水、呼吸高浓度氢气、经皮肤吸收氢等。不同给药途径选择的氢气浓度不同,吸入浓度为3%~4%的氢气被证明是安全的;在液体注射和饮用时,则往往受制于氢气的溶解性,一般选择饱和处理。虽然氢气很容易扩散,但这些不同的给药途径,产生的靶器官氢浓度不同,产生的效应也不同,需要我们在研究和利用时,加以考虑。科学家们利用专门的电化学方法,可以精确的测定出不同给药途径,氢分子在不同组织器官里的动态变化(类似于药物的代谢动力学),这也为研究氢分子的生理功能提供了必要的证据。

■氢分子在生理和病理条件下的作用

既然体内可以存在氢气分子,那么它们有何作用呢?我们可以从两个方面来看,即在正常生理状态下的作用和在病理生理状态下的作用。前者,氢分子通过多种机制维持机体的平衡,保持细胞健康;而后者则根据具体病理情形不同发挥不同的作用,其主要机制在于与氧化活力较强的分子作用,下调相关信号通路及其下游分子活性,从而抑制多种病理损伤机制,如过强的炎性反应.此外,对于其他重要的细胞活动,如细胞周期调控,也有关于氢分子作用的研究报道,我们将在后面的具体疾病中提及。而氢分子对于机体正常的生理作用,以物质和能量代谢为例,从内外环境调控、细胞保护、免疫系统调节、神经系统及激素调节,以及对细胞基因的调控等方面来分别说明。

在生理状态下,我们机体会对自我进行精确的调控,在细胞内分子层面,这些调控一般依赖于具有生理活性的分子将信号传递,如我们常见的钙离子信号(通过细胞浆内钙离子的浓度改变而产生一系列信号) 、cAMP(环磷腺苷, 细胞内重要的第二信使, 感受外界信号,调节细胞生理功能和能量代谢等)等。而这些过程中,多伴有氧化还原反应的产生、电子的转移,它们是我们生长、发育、细胞分化、增殖等正常的生命活动过程。外源性物质的介人往往会干扰这个过程。但我们的机体和细胞不是与外界隔绝的,它依赖于内外环境的变化而需要做出相应改变,比如,饮食后体内的营养物质浓度发生变化,机体需要调动不同细胞进行应对,如对糖的利用或储存,维持血糖稳定和能量供给的平衡。有时候,我们会吃得多一点,能量过剩,肝脏和肌肉就把多余的单糖以糖原形式储存起来。这些生理性调控悄然无息的发生,保持我们的健康,不对机体产生损害。如果此时超过我们的机体调控能力,可能就会产生损害。在正常生理条件下,氢分子因为其温和的特性,不容易参与这些过程。反而当内在物质和能量代谢过度时,它可以消耗掉一部分过度产生的氧化活性物质,维持细胞生理稳定。氢气对摄食和能量的代谢调节作用已经被证实,饮用富氢水能显著改善2型糖尿病小鼠脂肪肝,而且长期饮用可明显控制脂肪和体重,降低血浆葡萄糖、胰岛素和甘油三酯水平。其作用机制可能是氢气促进了成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21, FGF 21) 的表达。

氢分子对多种细胞的保护作用被大量报道,这些细胞包括不可再生的终末分化细胞,也包括一些具有分裂能力的组织细胞,如神经元、心肌细胞、肝细胞、各类血单核巨噬细胞等,其发挥作用的机制主要在于:①去除氧化呼吸链产生的过多自由基(如羟自由基)产生的直接损伤作用;②去除外源的高活性氧化物诱发的损伤作用,如亚硝酸盐;③通过调节内源性抗氧化通路, 如核因子红细胞相关因子2(nuclear factor erythroid related factor 2,Nrf 2) 等途径, 增加内源性抗氧化物质, 如上调超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD) 、过氧化氧酶(catalase, CAT) 、谷胱甘肽过氧化酶(glutathione peroxidase) 等, 以抑制氧化应激反应; ④可促进Bel-2和Bcl-xL等抗凋亡因子的表达, 抑制级联反应中caspase-3、caspase 8和caspase-12等凋亡蛋白的表达, 起到抵抗细胞凋亡的作用; ⑤模拟β1肾上腺受体激动剂作用,发挥细胞保护作用。当然,对于不同来源细胞的史多的保护性效应和机制也在不断被人们发现和证明。

另一个典型的例子,与我们机体的免疫相关。我们知道免疫系统对机体内外潜在危害时刻进行监视和调节,这个过程免疫系统会对免疫细胞进行调控(如促进特异性免疫细胞增殖),后者则对效应细胞进行管理(如杀死感染的细胞,促进衰老的细胞有序死亡)。

这个过程需要细胞内外信号进行所谓生理调节,当免疫系统进行调控时,往往会使得这些信号过强或者过弱;此外,除了靶细胞外,周围细胞也可能会被波及——这个时候如果出现病理损害,就是我们常说的免疫病理损伤。这种病理损害没有达到定程度时,则不被我们察觉,但已经发生。而氢分子会巧妙地参与到这种调节过程中。当免疫反应过强或影响周围正常细胞时,氢分子如同缓冲装置,平抑了这种危害,维持免疫细胞正常的生理作用。而免疫反应过弱或者不足时,氢分子则相对显得有些“惰性”,使得它不会干扰这个过程。实验证明,氢气分子可以通过多个途径调节免疫反应,包括抑制促炎因子和炎性因子, 如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、CCL 21和IFN-γ等的表达。此外, 氢分子对免疫细胞有保护作用,可抑制因细胞损伤引起的免疫功能低下,从而通过正反两方面平衡机体免疫状态。

在人体中,神经网络和激素调节与我们的生命活动诸多方面密切相关,这也是一个精密复杂的调控网络, 在其中, 诸如蛋白和RNA等大分子、离子和活性气体(NO、H2 S等)等小分子、各类不同来源的神经递质(5―羟色胺、y-氨基丁酸等),都发挥着各自不同的重要作用。而下游的各类激素,更可以通过分泌、自分泌、旁分泌途径,直接调节我们机体靶器官的多种生理过程。研究发现,氢分子在这个过程中可通过多途径、多机制发挥调节作用, 主要包括抑制神经系统NOS的合成, 激活星形胶质细胞和小胶质细胞, 激活视神经的Muller细胞, 增加残存听毛细胞的数目, 促进多种神经递质的合成和释放, 上调代谢相关的激素水平等效应。这些观察性发现,对于探索氢分子在神经发育、神经退行性变、激素相关疾病中的作用提供了线索和证据,也为利用氢分子对其进行干预提供了理论依据。还有一点值得注意,是氧分子在发挥这些作用时,可以轻松透过血脑屏障到达中枢系统,这个优势也是其他约物无法比拟的。

此外,最近研究发现,氢分子可以直接或间接调节基因的表达,调节细胞重要的信号通路, 如抑制细胞分裂、生长相关的Wnt/B-catenin信号通路的过度激活。机制在于:①氢分子可以调节基因表达的调控分子,如NF-kB,这些核因子的进出核及它们与基因的结合, 这决定了对应的基因是否能被表达; ②氢分子可以调控基因组DNA上的修饰和组蛋白的修饰(称之为表观调控),它可以长效地影响基因的转录;③我们的研究还发现氢分子还可以作用于线粒体,特别是在线粒体应激时,它可以去除过多的自由基,维持线粒体的膜稳定性,减弱因此导致的下游信号过度活化(称之为线粒体来源的信号活化)。

所以,在生理状态下,氢分子可以维持着机体细胞生理反应强度,调控内外环境引起的细胞信号过度“波动”,使得这个过程温和可控。

我们在理解氢分子的正常生理作用后,对于其在机体和细胞病理状态下作用则容易理解。首先,氢分子可以清除超过生理阈值的过度反应。所谓“过犹不及”,我们机体在生理性调节中,有时候因为调节过度往往导致病理性变化产生。原因在于机体产生活性较高或者数量过剩的生物分子(如各类氧自由基),并对机体产生明显的病理损害如能量过剩导致的肥胖等代谢疾病,细胞增生过度导致肿瘤和纤维化等增生性疾病,免疫过度导致自身免疫及免疫病理损伤,细胞程序性死亡过度导致组织器官受损,持续炎症反应加速组织细胞衰老,等等。在这种状态下,氢分子可发挥其独到的优势,清除过度的活化物质,让生化反应限制于特定范畴内。此外,在疾病状态下,机体产生了一些特有的活性物质,这些物质可以是机体损伤后的产物(类似细胞产生的垃圾),也可能是为对抗内外环境改变而产生的活化物质,如炎性因子、杀伤性T细胞等。它们需要被尽快清除,或行使完功能后尽快回归正常。此时,氢分子可充分发挥其“抑制”作用,阻止危害过度化。至于氢分子在不同病理状态下的作用,将在以后各章节中具体探讨。

 (赵超 复旦大学教育部/卫生健康委/医科院医学分子病毒学重点实验室)

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