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“抗氧化剂” 真能延缓衰老吗?

来源:朱钦士 氢思语 编辑:James&Ani 时间:2019-06-22 08:51:35

人们认为,自由基(或称“活性氧”)会破坏人体中的各种分子,从而导致衰老,因此从外面补充各种“抗氧化剂”可以起到抗衰老作用。但是,衰老的活性氧理论可能并不完全正确,“抗氧化剂”的作用也不一定是正面的。

    

“抗氧化剂” 真能延缓衰老吗

(图片来源:veer图库)

点评:朱老师对自由基的看法非常全面客观,

首先,自由基对人体的危害,在疾病发生过程中的作用是非常肯定的。

其次,长期使用日常了解的抗氧化剂并没有取得预防疾病的效果,甚至有害健康。

再次,一些有害刺激可能会通过小剂量兴奋效应启动身体自身的抗氧化抗应激能力,发挥有利效应。

最后,抗氧化领域存在一些问题,研究仍然需要深入。

      《氢思语》私货:

关于氢气抗氧化和传统抗氧化的最大区别:临床效果

氢气的抗氧化效应关键是效应,抗氧化是否有效果,重要的是看结果,最终要看是否能得的临床意义,例如能缓解病情发展,延长健康寿命。从生化指标方面,氢气的效应比较明确。从人体治疗效应证据上看,氢气对人类脑心缺血后器官损伤的保护,对长期血液透析患者的生活质量改善,对癌症治疗导致的身体伤害等都有了研究证据。

当然从证据级别来说,氢气医学目前还缺乏长期大规模人体研究数据。

感谢科学网网友朱老师同意《氢思语》使用其文章。

本文内容原文来自《科学大院》公众号

吃点 “抗氧化剂” 真的能延缓衰老吗?(1)

吃点 “抗氧化剂” 真的能延缓衰老吗?(2)

第一部分

人类自古以来就有“长生不老”的愿望,科学界对于衰老机制的研究更是不遗余力。生命科学的许多研究成果,都会被人当作延缓甚至阻止衰老的突破口,包括DNA的修复机制、端粒酶、与胰岛素有关的信号传递链等等。其中最为人熟知和接受的就是衰老的“自由基理论”。

这种理论认为,外源(如电离辐射)和内源(如新陈代谢)产生的自由基(或称“活性氧”),对人体中的各种分子(如脂肪酸,蛋白质和DNA)有破坏作用。日积月累,这些被破坏的分子越来越多,造成身体的功能下降,导致衰老。

既然自身的防御机制并不能防止衰老,那么我们从外面补充各种“抗氧化剂”,也许就能延缓衰老的进程?于是,许多人开始吃各式各样的“抗氧化剂”,包括维生素C、维生素E、β-胡萝卜素等等。

然而,近年来数次世界范围的,大规模的对“抗氧化剂”效果的研究却表明, “抗氧化剂”并没有延缓衰老的作用。在一些情况下,这些物质还会缩短人的寿命,增加癌症的发生率。难道衰老的“自由基理论”错了吗?我们还需要补充“抗氧化剂”吗?

衰老的“自由基理论”

自由基(free radicals)是指带有“未配对电子”的原子、原子团和分子。由于未配对电子有很强的“配对”的倾向,能够从许多分子中“抓”出电子和自己配对,它们一般具有很高的化学反应性。由于它们在形成后很快就与周围的分子发生反应,“寿命”一般很短,很长时间里没有人认为自由基能够在人体内存在,或者和衰老有什么关系。

美国科学家Denham Harman(1916-2014)的工作改变了人们的看法。在加州大学伯克利分校(UC Berkeley)工作期间,他注意到原子弹和X射线的辐射能在人和动物的身体内产生自由基,同时缩短人和动物的寿命。当时人们已经知道,富含“抗氧化剂”的食物能减轻放射线的危害,那么自由基是否与衰老有关?为了验证这个想法,他给因受到射线照射而寿命缩短的小鼠喂各种“抗氧化剂”,发现这些物质能够延长这些小鼠的寿命30%左右。于是,Harman确信自由基是造成人和动物衰老的原因,并且在1956年正式发表了他的“自由基理论”[1]。

Denham Harman

Denham Harman,(图片来源:https://www.newswise.com/articles/dr-denham-harman-legendary-scientist-dies-at-age-98)

随后的研究发现,自由基不仅可以由外部的原因(如射线)产生,它还是人体正常新陈代谢的“副产品”。只要动物进行“有氧呼吸”,自由基就会产生。而且对人体有害的不仅是自由基(包括“超氧化物”O2·-,和“氢氧游离基”OH·等等),还有非游离基的“过氧化物”,例如“过氧化氢”H2O2。所有这些化合物都含有氧,化学性质活泼,统称为“活性氧物质”(reactive oxygen species,简称ROS),所以衰老的“自由基理论”又可以称为衰老的“活性氧理论”。为了与“抗氧化”的说法对应,我们下面使用“活性氧”这个名称来指具有破坏性的含氧物质,包括自由基和非自由基。

自由基理论提出后,得到许多科学研究结果的支持。再加上这个理论形象易懂—— “活性氧”是“坏”的,“抗氧化剂”是“好”的——这样的想法几乎已经成为大家的共识。那么,人体内的活性氧物质是怎样产生的呢?

活性氧的产生是命中注定

人体中有多种化学反应可以产生活性氧,产生活性氧的地方主要是在线粒体(mitochondria)中。

线粒体是细胞中的“发电厂”,它“燃烧”食物中的物质如葡萄糖和脂肪酸,把它们氧化成二氧化碳和水,在此过程中释放出来的能量则用来合成“高能化合物”ATP (三磷酸腺苷英文名称的缩写)。“燃烧”的过程不是像在发电厂的锅炉中那样,让燃料直接与氧反应,而是先把“燃料”上的氢原子“脱”下来,让氢原子里面的电子沿着位于线粒体内膜上的“电子传递链”移动,一路释放能量,最后才与氧结合生成水。

细胞中线粒体的构造

细胞中线粒体的构造,图片来源:必应

电子在传递过程中,必须要经过一种叫做“醌”(quinone)的化合物。醌的环状结构上带有两个“羰基”(C=O),这两个羰基与环状结构中的双键组成一个大的“共轭系统”(分子中多个原子的电子轨道彼此重叠形成大范围的电子运动空间),使得羰基上的氧原子可以比较容易地得到和失去氢原子,在羰基和“羟基”(-OH)之间来回转化。分子以羰基形式存在时为氧化态,叫做“醌”,用quinone的第一个字母Q代表;分子以羟基形式存在时为还原态,叫“氢醌”,用QH2代表。通过这样反复地被还原和氧化,氢原子中的电子就被传递下去。

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醌(Principles of Biochemistry, 第4版,Pearson Prentice Inc., 2016)

但是从“醌”到“氢醌”不是“一步到位”的,而是醌分子先接受一个电子,形成“半醌”(用QH·代表)。问题就出在这里。这个“半醌”本身就是自由基,性质不十分稳定。虽然被结合于蛋白质上受到“保护”,但是还是可以被氧分子“钻空子”,把它上面的那个电子“抢”过来,形成“超氧化物”O2·-。这是线粒体中“活性氧”形成的最初过程。

据估计,在线粒体消耗的氧中,约有0.2%变成了超氧化物。这个比例看上去不大,但是如果考虑到人每天要消耗大约750克氧气(500-600升),那么每天产生的超氧化物就是0.046克分子。如果不被消灭掉,它在细胞里面的浓度可以达到1毫摩尔(mM)左右。这个浓度就很可观了。

超氧化物是极为活泼的,能迅速和其它分子发生反应。比如它能攻击“不饱和脂肪酸”,形成“超氧化脂肪酸”,而“超氧化脂肪酸”本身又是自由基,又可以和其它分子发生反应,形成破坏性的链式反应。它也可以攻击蛋白质分子中氨基酸的“侧链”,破坏蛋白质分子的功能。它还攻击遗传物质DNA,造成碱基改变和双链断裂。如果任其到处破坏,细胞的结构和功能很快就会被摧毁。

但是,正因为活性氧是动物有氧呼吸不可避免的副产物,每时每刻都在产生,也就没有一些广告所宣称的“彻底清除”自由基的可能。

你也许会问,这是不是生物代谢过程中的“漏洞”?在亿万年的演化时间内,生物为什么不把这个“漏洞”堵上?

原因就在于醌分子是生物能量转化过程中的关键分子,通过一种叫做“醌循环”的机制(详见下图说明),它能够把食物分子被氧化时释放出来的能量转化为跨膜的氢离子浓度梯度,即把氢离子从膜的一侧转移到另一侧,使膜一侧的氢离子浓度大大高于另一侧[2]。这个跨膜的氢离子浓度差就像水库蓄水,高水位的水具有势能,在通过水坝流到另一侧时,可以带动水轮机发电;氢离子从膜的一侧流回另一侧时,也可以带动膜上可以转动的ATP合成酶合成ATP。

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(图片来源:作者提供 )

小知识:醌分子跨膜转移氢离子的机制。还原型醌QH2在细菌的细胞膜或者线粒体的内膜上被电子传递链中一个叫做bc1复合物的蛋白复合物所氧化,变成氧化型的醌Q,氢原子变成氢离子,被释放到膜的外侧,电子则传递给细胞色素c。这是通过一个叫“醌循环”的机制实现的。QH2在膜的外侧把1个电子传递给细胞色素c,把另一个电子传递给位于膜内侧的醌,将它变为半醌。这个过程发生两次,在膜的外侧两个QH2分子被氧化成为Q,膜内侧的半醌则变成1个还原型的醌QH2,同时从膜的内侧取得两个氢离子。QH2扩散至膜的外侧,又可以被氧化。在这个过程中,氢离子(H+)相当于是被从膜的内侧转移至外侧。外侧高浓度的氢离子在流回内侧时,可以带动ATP合成酶把ADP和磷酸(Pi)合成为ATP。

这个转化能量的机制非常巧妙有效,而且形成的时间非常早,发生在原核生物分化为细菌和古菌之前,随后被真核生物继承使用。因此所有的生物,包括我们人类,都使用含有醌分子的电子传递链来转化能量,这是所有细胞生物赖以生存的最基本的生理过程之一,是不可能被取消的。

手握几种武器 为什么还是不能彻底胜利?

既然醌分子的作用不可或缺,醌分子反应中产生自由基的“副反应”也就不可避免。为了消除活性氧破坏作,生物进化出了很多防御机制。但是它们也不是万无一失的。

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(图片来源:veer图库)

1. 抗氧化酶

SOD

超氧化物是线粒体最先产生的活性氧。对付超氧化物的是一类蛋白质,叫做“超氧化物歧化酶”(superoxide dismutase,简称SOD)。它们能把超氧化物变成“过氧化氢”(H2O2)和氧。

2O2·- + 2H+   ——〉  H2O2 + O2

这是我们的身体对付活性氧的第一道防线,但是仅有一种SOD还不够。

在线粒体内膜的两侧,氧都可以与“半醌”反应。由于生成的超氧化物带负电,不容易通过线粒体内膜,位于内膜一侧的SOD“管”不了内膜另一侧的超氧化物,于是线粒体准备了好几种SOD。

一种含有铜和锌,叫“铜锌超氧化物歧化酶”(Cu/ZnSOD),位于线粒体的内膜和外膜之间,以及在细胞质中,叫做SOD1。

另一种含有锰,叫做“锰超氧化物歧化酶”(MnSOD),位于线粒体内膜的内侧,叫做SOD2。

还有第三种SOD, 位于细胞之外,叫做SOD3,负责“清理”细胞外生成的超氧化物。它也含有铜和锌,但是蛋白质结构和SOD1不同。所以光是对付超氧化物,细胞就“层层设防”。

CAT

超氧化物的问题解决了,可是它的产物——过氧化氢——仍然属于活性氧。过氧化氢的水溶液叫做“双氧水”,具有很强的氧化性能。所以人体中存在 “过氧化氢酶”(catalase, 简称CAT),它可以把过氧化氢变为氧和水:

2H2O2  ——〉  2H2O + O2

在一般情况下,哪里有SOD,哪里就有CAT,“就近处理”SOD产生的过氧化氢。

其他酶

除了CAT外,细胞还有其它酶可以“消灭”过氧化氢,比如“谷胱甘肽过氧化物酶”(简称Gpx),“硫氧化还原蛋白过氧化物酶”(简称Tpx)等等。所以对于过氧化氢,细胞也是费尽心机降低它的浓度,减少伤害。

以上所有这些清除体内活性氧的酶都可以称为“抗氧化酶”,它们的活性一般都很高。比如SOD和CAT都是活性非常高的酶,只要活性氧到达它们的“反应中心”,就会瞬间被“销毁”。

但是这些酶也有一个“缺点”,因为它们是蛋白质,体积通常很大(相对“活性氧”而言),无法到达细胞里面所有的“犄角旮旯”。相反,活性氧分子量很小,可以到处“藏匿”,抗氧化酶不可能把“藏”在各个角落里的活性氧都“抓住”。

2. 抗氧化剂

除了抗氧化酶以外,人体里还有一些非酶的“抗氧化剂”,比如维生素C、维生素E、维生素A等等。它们的分子量比较小,能够到达抗氧化酶去不了的地方,与活性氧反应。

但是由于这些化学反应不是由酶催化的,速度比酶反应慢1000倍以上,在它们发生作用前,有一些活性氧就已经完成它们的“破坏作用”了。

因此,我们的身体里面虽然有众多的抗氧化酶和“抗氧化剂”,它们也不能把活性氧百分之百地消灭掉。总会有一些“活性氧”对细胞造成伤害。细胞里的“修复”机制,可以在很大程度上修复被“活性氧造成的伤害,但是修复机制也不是百分之百有效,所以活性氧物质会引起肌体衰老。

目前,还没有能安全有效地增加体内“抗氧化酶”浓度的药片,比较流行的做法就是从外面补充各种“抗氧化剂”,包括维生素C,维生素E,β-胡萝卜素等等。人们也相信,富含“抗氧化剂”的食物,比如蔬菜和水果,也是对身体有好处的。这也是从衰老的活性氧理论得出的必然结论。

然而,这个理论真的正确吗?许多事实表明,衰老的活性氧理论可能并不完全正确,“抗氧化剂”的作用也不一定是正面的。

活性氧越多,不代表寿命越短?!

尽管衰老的活性氧理论看上去很有道理,但是只要我们深究一下,就会发现许多事实与这个理论相矛盾。

例如运动会使线粒体的活动加快,以合成更多的ATP来满足能量需要,但同时也会增加活性氧的产生。按理这个推理,运动应该对身体有害。但是事实是,经常运动的人身体更健康,寿命更长。这个结果也在小鼠试验中得到证实。最好动的小鼠,比那些活动最少的小鼠寿命长36%。

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(图片来源:veer图库)

源于东非的裸鼠,体型和小鼠差不多,裸鼠肝脏中“谷胱甘肽”(glutathione,细胞中的还原性分子)的氧化程度比小鼠高;肝和肾中脂肪、蛋白质和DNA的氧化程度也都比小鼠高。这些指标说明裸鼠体内的活性氧造成的分子损伤比小鼠要严重。但是裸鼠寿命却是小鼠的8倍,最长可以活30年。

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裸鼠(图片来源:https://zhidao.baidu.com/daily/view?id=2240)

蚂蚁的“王后”和工蚁都是雌性,它们的遗传物质也相似。“王后”体内SOD1的水平比工蚁要低,但“王后”可以活28年,工蚁却只能活1~2年。

鸟类每单位重量的组织在休息状态下消耗的能量平均是哺乳动物的1.44倍,即鸟类的代谢率普遍高于哺乳动物,但是鸟的寿命比重量相同的哺乳动物平均几乎长一倍(1.93倍)。

美国德克萨斯大学Arlan Richardson用18种方式“敲除”小鼠的各种“抗氧化酶”基因,发现只有SOD1基因全敲除的小鼠寿命缩短约三分之一,其余“基因敲除鼠”的寿命完全不受影响。如果不用基因“敲除”的方法,而是“超量表达”SOD1、SOD2 和CAT,以增加小鼠对抗活性氧的破坏作用,也不能延长小鼠的寿命[3]。

线虫(C. elegans)是一种低等动物,却有5种SOD。线虫线粒体蛋白质的nuo-6突变会使线粒体产生更多的超氧化物。奇怪的是,突变的线虫的寿命却比普通线虫长70%。更奇怪的是,让这些突变体线虫摄入“抗氧化剂”(乙酰半胱氨酸,NAC)来对抗超氧化物时,这些线虫的寿命又回到和正常线虫一样。

除草剂百草枯,在线虫体内会产生超氧化物和过氧化氢。用低浓度的百草枯(0.01mM到0.1mM)处理线虫,线虫的寿命随着“百草枯”的浓度增加而延长,最多可以长58%。同样奇怪地是,在用“抗氧化剂”NAC处理后,“百草枯”延长寿命的效果又消失了。

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(图片来源:作者提供)

最出人意外的是对维生素 “抗氧化”作用的研究结果。维生素C、维生素E和维生素A是大家熟知的“抗氧化”分子,许多人相信它们能延缓衰老。然而,几十年来数次大规模的科学试验,却发现并非如此。

2007年,丹麦哥本哈根大学的科学家评估了68个对“抗氧化剂”的随机对照试验,他们从中挑选了质量最高的21个实验,涉及164,439 个健康人,以及46个实验,涉及68,111个病人(胃肠病、心血管病、眼病、皮肤病、类风湿、肾病、内分泌病等)。对这些报告的综合分析表明,维生素(A、C、E和β-胡萝卜素)并没有延长寿命的效果。相反,一些维生素还会增加死亡率(约5%)。其中维生素A、维生素E、β-胡萝卜素和死亡率的增加有关[4]。

2012年,塞尔维亚Nis 大学的科学家评估了78个对抗氧化剂的随机对照实验,其中对健康人的研究有26个,涉及215,900人。评估结果与2007年的相似,即维生素A、C、E和β-胡萝卜素对降低死亡率均没有效果,反而使死亡率轻度升高。

2009年,美国和德国的科学家合作,研究了维生素C(每日1000毫克)、维生素E(每日400国际单位)对运动效果的影响。他们的研究结果表明,体育锻炼(跑步和骑自行车)确实会增高体内活性氧的浓度,但是也能够提高身体对胰岛素的敏感程度,降低血糖浓度和血液中胰岛素的浓度,增加肌肉组织中SOD和CAT等“抗氧化酶”的水平。但是这些作用只有在不服用维生素C和维生素E的实验对象中出现。一旦服用这两种“抗氧化”的维生素,体育锻炼引起的这些有益变化就都消失了[5]。

以上结果表明,动物体内活性氧的浓度和动物的寿命之间,并没有简单的对应关系,并不是活性氧越多,寿命就越短。增加的活性氧,只要浓度不太高,反能够对动物的身体产生有益的作用,而服用“抗氧化剂”不但没有好处,还会抵消活性氧的这些有益的作用。

那么问题又来了:“活性氧”是纯粹的“坏蛋”,还是有“好”的一面?

参考文献:

1, Harman D, Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. The Journals of Gerontolog, 1956, 11(3):298-300.

2, Brandt U, Trumpower B, The protonmotive Q cycle in mitochondria and bacteria. Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology, 1994, 29(3):165-97.

3, Pérez VI, Bokov A, Van Remmen H, Mele J, Ran Q, Ikeno Y, Richardson A. Is the oxidative stress theory of aging dead? Biochim et Biophys Acta. 2009, 1790(10):1005-14.

4,Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C,Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane Database Systematic Review. 2008,2:CD007176.

5, Ristow M, Zarse K, Oberbach A, et al, Antioxidants prevent health-promoting effects of physical exercise in humans. Proceedings of National Academy of Sciences U S A. 2009, 106(21):8665-8670.

6, Shama S, Lai CY, Antoniazzi JM, Jiang JC, Jazwinski SM. Heat stress-induced life span extension in yeast. Experimental Cell Research. 1998, 245(2):379-388.

7, Olsen A, Vantipalli MC, Lithgow GJ. Lifespan extension of Caenorhabditis elegans following repeated mild hormetic heat treatments. Biogerontology. 2006, 7(4):221-30.

8, Anderson RM, Dhanansayan Shanmuganayagam D, Weindruch R, Caloric Restriction and Aging: Studies in Mice and Monkeys. Toxicologic Pathology. 2009, 37(1): 47–51.

9, Calabrese EJ,Hormesis: a fundamental concept in biology. Microbial Cell. 2014, 1(5): 145–149.

10, Vauzour D, Rodriguez-Mateos A, Corona G, Oruna-Concha MJ, Spencer JPE, Polyphenols and Human Health: Prevention of Disease and Mechanisms of Action. Nutrients. 2010 Nov; 2(11): 1106–1131.

11, Davenport AM, Huber FM, Hoelz A. Structural and functional analysis of human SIRT1. Journal of Molecular Biology. 2014,426(3):526-41.

12, Galiniak S, Aebisher D, Bartusik-Aebisher D. Health benefits of resveratrol administration. Acta Biochimica Polonica. 2019, 66(1):13-21.

13,Weichhart T, mTOR as regulator of lifespan, aging and cellular senescence. Gerontology. 2018, 64(2): 127–134.

14, Joseph A. Baur JA David A. Sinclair DA,What is Xenohormesis? American Journal of Pharmacol ogy and Toxicology. 2008 Mar 31; 3(1): 152–159. 

第二部分

那么,我们是不是就可以不用吃那些富含“抗氧化物”的食物(例如蔬菜和水果)了呢?不,它们对于健康依旧是有益处的,甚至可能延缓衰老,只不过,这种益处的原因不在于抗氧化,而在于那些食物中含有信息分子,可以模拟“小冲击”的作用。

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(图片来源:veer图库)

我们需要一些“小冲击”

上文说到,活性氧并不完全是“坏东西”,在适当的浓度下,它们对身体还有“好处”。这是衰老的“活性氧理论”难以解释的。活性氧理论只注意活性氧的破坏作用,认为身体只是被动地应付,所以会得出活性氧的浓度越高,动物的寿命就会越短的结论。这种想法和汽车开久了会变旧,最后报废的情形没有本质的区别。

但是生物并不是汽车。汽车没有自我修复的能力,而生物在亿万年的演化过程中,面对各种逆境,如干旱脱水、食物匮乏、极冷极热、微生物感染等,早就发展出了主动调节自身的生理活动,以维持生存率的能力。一些对身体有害的刺激,只要强度不太大,可以激活和增强身体的这种主动防御能力。

这个想法也得到了大量事实的支持。体育锻炼增加活性氧的产生,却使人活得更健康就是最明显的例子。

对酵母进行热处理、短暂的高浓度盐水处理、限制氨基酸和葡萄糖的供给,都会延长酵母的寿命[6]。

对于多细胞动物线虫和果蝇,多次、短时间的热处理(相当于让果蝇“发高烧”),短暂缺水,暴露于一定浓度的丙酮或者乙醇、高浓度的氧、一定强度的辐射、以及低浓度的百草枯,都会延长它们的寿命[7]。

热处理人皮肤的成纤维细胞(一星期两次,每次41度1个小时)能增加细胞中的热休克蛋白的数量,增加蛋白酶体的活性,提高它们对辐射和乙醇的抵抗性。

限食,即减少动物的食物供应30%左右,也可以延长许多生物的寿命,包括酵母、线虫、果蝇和小鼠。身体把食物的欠缺当作是一场“危机”,做出多方面的调整,使得能量的使用更加有效,更多地用于体细胞,特别是神经细胞的存活,延缓生长和繁殖活动,修复系统工作更有效率等等[8]。

同样,活性氧本身的确对身体有破坏作用,但同时活性氧也是信息物质,可以告诉身体:“有逆境啦!”,身体接收到活性氧的信号后,就会主动增高自己的防御机制,对各种逆境的抵抗能力都增强。

在这些事实的基础上,Edward J Calabrese等科学家提出了与衰老的活性氧理论思路不同的“小冲击理论”(Hormesis)[9]。

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 Edward J Calabrese  (图片来源:www.umass.edu/sphhs/person/faculty/edward-j-calabrese)

这种理论认为,对于各种低强度的对身体不利的刺激,即暂时性的、强度不高的“逆境”,身体并不只是被动地应付,而是能够主动调整自己的生理活动,增强身体总的抵抗能力,因此对其它的冲击的抵抗作用也会增强。换句话说,小强度的伤害性刺激,包括活性氧,不是只有破坏作用,它们还是重要的信息分子,激活和增强身体的防御机制,反而会使生物的身体更健康,活得更长。

我们的祖先也早就认识到“小冲击”对于健康的重要性,认为生活中有“三分饥寒”对于健康是有好处的,而饱食和舒适的生活则容易使人生病。用冷水洗澡、冬泳(相当于“冷处理”)、“桑拿”(相当于“热处理”),如果使用得当,也是增进人健康的方法。

在认识这些事实的基础上,我们应该对衰老的活性氧理论进行修改:高浓度的活性氧,例如高剂量的电离辐射(原子弹爆炸和放射性物质大量泄漏产生的辐射)超出了身体的应付能力,对身体的确有害,会缩短人的寿命。在这个意义上,衰老的活性氧理论是正确的。但是在多数情况下,由于人体内抗氧化系统的作用,我们身体中活性氧的浓度远不到身体不能应付的程度,其轻度的升高反而会对身体产生有益的刺激,增强身体全面的防御机制,因此对其它有害刺激的抵御程度也会提高,使肌体活得更健康。把衰老的活性氧理论和“小冲击理论”结合起来,才是对活性氧作用的全面认识。

在这种情况下,不服用“抗氧化剂”,暂时升高的活性氧自会由身体增强的防御机制来处理,包括抗氧化酶活性的增加。而服用“抗氧化剂”,会在这些活性氧的数量增加并发挥信息分子作用之前就将其压下,结果会和人们所希望的“好处”相反,就像实验结果所显示的那样。

既然如此,为什么富含“抗氧化物质”的蔬菜水果又对人的健康有益呢?

“小冲击”如何使我们获益?

蔬菜水果中的“多酚物质”(polyphenols)如花青素(anthocynin)和白藜芦醇(resveratrol)就被归结为“抗氧化物质”,它们对健康的好处也被解释为由于它们的“抗氧化”能力。其实白藜芦醇等物质对健康的益处并不是由于它“抗氧化”,而是作为信息分子的作用[10]。

为了理解这一点,我们下面简要地介绍一些“小冲击理论”工作的分子机制。

当生物处于逆境时,身体有两个重要的指标会发生变化。一是细胞内能量水平降低,另一个是细胞内氧化程度增加。

高能分子ATP(三磷酸腺苷)“交出”能量后,会变为ADP(二磷酸腺苷)和AMP(一磷酸腺苷)。ATP的消耗自然会增加AMP/ATP的比值,或者ADP/ATP的比值。而NADH是还原状态的“烟酰胺腺嘌呤二核苷酸”,它被氧化后会变为氧化型的NAD+。细胞内氧化程度增加时,NAD+/NADH的比值会增加。这两个指标都是可以被细胞感知的。

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(图片来源:必应)

AMP/ATP的比值,或者ADP/ATP的比值的增加会被 “AMP依赖的蛋白激酶”(英文简称AMPK)所感知。AMPK在各种生物中广泛存在,从酵母到人,其结构高度一致,是调节能量代谢状况的重要蛋白。AMP分子或者ADP分子结合到这个蛋白分子上时,会激活它的蛋白激酶的活性,相当于告诉细胞:“能量不足!”。AMPK被活化后,能够使细胞内的许多蛋白磷酸化,改变它们的性质,或者通过它们改变各种基因的表达状况,提高细胞的防御能力。

用去氧葡萄糖干扰线虫对葡萄糖的利用时,线虫会增加对脂肪酸的氧化,活性氧也明显增加,但是线虫的寿命反而延长。这是通过限食来增加线虫的寿命,其结果符合小冲击理论的预期。而敲除线虫的AMPK(在线虫体内叫AAK-2)的基因,限食延长寿命的作用就消失,表明AMPK在激活线虫抵抗力中起重要作用。

NAD+浓度的增加时,会使 “NAD+依赖的蛋白激酶”被激活。这个酶的基因最先在酵母的突变体研究中被发现,增加这个酶基因的拷贝数可以延缓酵母的衰老,使酵母能够分裂更多的次数。这个酶被取了一个很模糊的名字,叫“沉默信息调节因子”sir2,是silent information regulator 2 的简称。随后的研究发现,所有的生物都含有这个基因,改称为Sirtuin,简称SIRT。人体有7种SIRT蛋白,分别叫做SIRT1到SIRT7。其中研究的比较详细的是SIRT1[11]。

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(图片来源:参考文献11)

SIRT1是一种“去乙酰酶”(deacetylase),即能够除去蛋白质分子中赖氨酸残基侧链上的乙酰基。除去乙酰基后,赖氨酸侧链上的正电荷就暴露出来,使蛋白质的性质发生变化。如果被去乙酰化的蛋白是与DNA结合的组蛋白,由于组蛋白的正电荷增多,与带负电的DNA结合就会增强,染色质的结构会更为紧密,使许多基因关闭。除了组蛋白,SIRT1还能够把其它蛋白上的乙酰基去掉,改变他们的功能,在细胞的能量代谢中也起重要作用。在NAD+存在的情况下,SIRT的蛋白激酶的活性被激活,能够使细胞内的许多蛋白磷酸化,改变它们的活性,或者通过它们改变细胞基因的表达状况,增强细胞的防御能力。酵母的sir2基因被敲除以后,限食延长酵母的寿命的效果也不会出现,表明sir2基因也在限食延长寿命过程中的重要作用。

白藜芦醇(resveratrol)是存在于红酒(实为酿红酒的葡萄)、蓝莓和花生中的一种化合物,能够活化SIRT1蛋白的基因和AMPK蛋白的基因,因而能够在不限食的情况下模拟限食的效果,延长酵母、线虫、和果蝇的寿命。因此白藜芦醇对动物的益处,并不是它的“抗氧化作用”[12]。

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白藜芦醇 (图片来源:https://baike.so.com/doc/5397256-5634550.html)

雷帕霉素(rapamycin)是一种免疫抑制剂,例如用在器官移植后抑制排斥作用,后来发现它能够延长酵母、线虫和果蝇的寿命,甚至有报道它还能够延长小鼠的寿命。哺乳动物体内直接和雷帕霉素结合的蛋白叫做mTOR,是“哺乳动物雷帕霉素靶蛋白”的简称。mTOR也是蛋白激酶,在生物的能量代谢中也起重要作用。与AMPK和Sirtuin蛋白的激活与寿命延长相反,mTOR活性的降低才与寿命延长有关。雷帕霉素就是通过抑制mTOR的活性而实现其延长寿命的效果的[13]。

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(图片来源:必应)

AMPK、sirtuin和mTOR都是与动物寿命延长有关的重要分子,它们之间也彼此相互作用。例如AMPK就能够增加sirtuin的活性和抑制mTOR的活性。生物的信号传递网是极为复杂的,对这些蛋白的研究文献虽然已经数以万计,但是对完全理解这些分子在寿命延长中的作用还有相当距离。不过从已经获得的研究成果来看,“小冲击”对生物防御机制的增强作用是通过生物的反应分子和效应分子来实现的,即通过生物复杂的信息传递通路,改变基因的表达方式来发挥作用。蔬菜和水果中许多对身体有益的成分,很可能也是作为信息分子来调节细胞内基因表达的方式,影响生物的健康状况。

在这方面,有的科学家还提出了一个有趣的假设,即像白藜芦醇这样的分子,可能是植物在逆境条件下生成的,其目的是为了增强植物自身的抵抗力。植物也有SIRT蛋白,白藜芦醇在植物中的作用也许也包括激活植物的SIRT蛋白。植物中的许多成分,包括中草药中的药效成分,有些也许也是植物自身的信息分子,动物摄入后也会起到信息分子的作用。如果使用得当,这些分子也会对动物产生有益的效果[14]。

结语

客观世界常常比我们想象的要复杂。在人类认识事物的过程中,也经常会有“简单化”和“一面倒”的情况。这是人类认识过程中的正常现象,对活性氧的认识也是如此。一旦发现有新的事实揭示出了事物的另一面,我们的思想和行动也应该做相应的调整。

参考文献:

1, Harman D, Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. The Journals of Gerontolog, 1956, 11(3):298-300.

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4,Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C,Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane Database Systematic Review. 2008,2:CD007176.

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9, Calabrese EJ,Hormesis: a fundamental concept in biology. Microbial Cell. 2014, 1(5): 145–149.

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11, Davenport AM, Huber FM, Hoelz A. Structural and functional analysis of human SIRT1. Journal of Molecular Biology. 2014,426(3):526-41.

12, Galiniak S, Aebisher D, Bartusik-Aebisher D. Health benefits of resveratrol administration. Acta Biochimica Polonica. 2019, 66(1):13-21.

13,Weichhart T, mTOR as regulator of lifespan, aging and cellular senescence. Gerontology. 2018, 64(2): 127–134.

14, Joseph A. Baur JA David A. Sinclair DA,What is Xenohormesis? American Journal of Pharmacol ogy and Toxicology. 2008 Mar 31; 3(1): 152–159. 

作者单位:美国南加州大学医学院

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