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太田教授谈氢医学发现历史(1)

来源: 黄大卫 氢思语 编辑:James&Ani 时间:2019-06-16 08:13:54

本文是黄大卫先生对太田教授的一篇日文综述翻译,这篇文章也有英文版本,我曾经全文介绍过,但两个版本的内容有不同。这里是根据黄先生的翻译,我根据理解进行了部分修补。希望能帮助大家对氢气医学的全面客观理解。

太田成男

氢医学的创立、进展和今后可能发展

太田成男

生化学  第87 卷第1 号,pp. 82‒90(2015)

氢分子一直以来都被认为是惰性的,在哺乳类细胞内无法发挥作用的分子。笔者证明,氢气在细胞中能够消除羟基(·OH)这样的氧化力强的物质,改变了以往观念,并提出氢气可能应用于疾病预防和治疗。氢在组织和细胞中扩散迅速,不会破坏氧化还原反应系统,也不会扰乱活性氧物质信号传递功能。氢也能通过影响基因表达启动体内自身抗氧化作用,还有抗炎作用、抗过敏作用、抗细胞凋亡作用和促进能量代谢等广泛功能。通过实验动物模型所获得的证据在不断积累,而且也进行了许多临床试验,更多研究仍在进行中。一般传统药物只对特定靶向目标发挥特异作用,氢气不同于大部分传统药物,能对多种目标产生效应,因此,氢具有不同于传统药物的特点。

1. 序言

氢分子是化学式为H2的所谓氢气,也被称为分子氢,在本文只简称氢。一直以来,在哺乳动物细胞内氢被认为不具有活性。实际上,在体温条件下,氢如果没有催化剂,不会和含氧化合物发生反应。在拥有氢化酶的许多细菌中,氢在酶促作用下分解,可被作为能源使用。或者也可能变成无氧代谢的产物。(点评:细菌能消耗氢气,也能制造氢气,这里只重点描述了利用氢气)。

哺乳类动物没有氢化酶基因,氢气在体温条件下相对稳定,所以人们推测氢在哺乳类体内是不发挥作用的。2007年,笔者们通过一篇论文证明,H2能消除细胞中的羟基自由基(·OH)和过氧亚硝酸阴离子(ONOO-)等氧化力很强的活性氧和活性氮,对抗氧化应激,具有细胞保护作用,从而改变了传统观念。从那以后,许多人使用模型动物对氢的治疗和预防效果进行研究,已经发表了超过350篇论文。这些论文证明,在几乎所有器官中,无论是直接还是间接,氢对氧化应激有关模型疾病都有效果。并发现氢具有许多功能,例如抗炎、抗细胞凋亡和抗过敏作用,还有活化能量代谢作用。除了模型动物实验的论文之外,迄今已发表了超过10篇的临床试验论文。不仅在医学上,在农业中的应用也进入人们视野,有多篇证明氢对植物有效的论文。

本文回顾了氢生物学效应的发现经过,并对其效果和分子机制进行考察。

2.氧化应激的病理和生理作用

1)氧化应激病理作用

作为氧化性磷酸化能量代谢的副产品,好氧生物会日常性在其体内产生活性氧(活性氧)。此外,受吸烟、大气污染、紫外线、辐照、激烈运动、躯体或心理应激等因素影响,产生过量活性氧。当活性氧过量产生而内源性抗氧化能力减弱时,就会发生过氧化引起有害作用,从而形成“氧化应激”。炎症、心肌梗塞、脑梗塞、器官移植以及手术止血时缺血再灌注等状况都会产生急性氧化应激(6,7)。许多研究表明,慢性氧化应激与癌症、糖尿病、动脉硬化、慢性炎症性疾病以及大多数神经退行性疾病等病理状态和衰老都有关系(8)。

2)活性氧的生成过程

作为活性氧生成的第一步,是先产生超氧阴离子自由基(O2-)。这些超氧阴离子自由基大多数是因为线粒体电子传导系统的电子泄漏产生,所以经常说线粒体是活性氧的源头。此外,其他蛋白酶如NADPH氧化酶、细胞色素P450、脂氧合酶、环加氧酶和黄嘌呤氧化酶也分别与免疫系统和解毒系统产生活性氧有关9)。

在超氧化物歧化酶(SOD)催化作用下,超氧阴离子自由基转化为过氧化氢(H2O2),进一步被过氧化氢酶催化反应后形成水(H2O)。存在具有催化作用的过渡金属离子如Fe2+离子或Cu+离子情况下,通过Fenton反应或Weiss反应,过氧化氢或超氧阴离子自由基转变成高反应性的·OH 10)。氧阴离子自由基与一氧化氮(·NO)反应就会产生ONOO-这种高活性的活性氮物质(RNS)11),它与·OH一起成为氧化和破坏生物分子的主要原因12)。宇宙射线等放射线也可以电离水分子产生·OH。

3)过氧化氢的生理作用

如上所述,活性氧通常一直被认为只会引起细胞损伤并对生物体有害。然而,细胞氧化还原稳态处于活性氧产生和抗氧化系统之间的微妙平衡中13)。现在已知几种活性氧是作为调节多种生理机能的信号传导分子来发挥作用14,15)。

此外,由过氧化氢和·NO引起的氧化应激会诱导与抗氧化和抗性有关的酶,保护细胞免受氧化应激损伤16,17)。例如,转录因子NF-E2相关因子2(Nrf2)转移到细胞核中就会启动抗氧化基因表达,这些基因能防御重金属等有毒物质的毒性18)。过氧化氢也是细胞分化19)、免疫系统20)、自噬21)和细胞凋亡22)的重要调节因子,是维持细胞内稳态不可缺少的成员。因此,为维持细胞正常功能,绝对不能彻底消除过氧化氢。

4)理想的抗氧化剂

氧化损伤引起各种疾病,人们虽然期待这些疾病可通过抗氧化剂来治疗和预防,但过去一直没有取得成功23)。所谓抗氧化补充剂已被证明在预防癌症、心肌梗塞和动脉粥样硬化方面基本无效,相反长期大量使用这些抗氧化剂还会增加死亡率23-26)。因此,在开发有效的抗氧化剂以预防与氧化应激相关疾病时,对消除活性氧时带来的副作用也是非常重要的。

考虑到这些情况,理想抗氧化分子应该是能缓解过多氧化应激,但又不能过多影响氧化还原稳态。换句话说,理想的抗氧化分子不应该过度减少过氧化氢这样的功能信号分子,但又必须能针对性有效减少像·OH这样的强氧化剂。考虑到这些因素,作者基于实验结果得出结论,氢就是理想的抗氧化分子。

3.发现氢分子的生物学效应

在探索理想的抗氧化分子过程中,我们进行了以下实验。通过施用线粒体电子传递链抑制剂抗霉素A,使培养PC12细胞暴露于氧化应激中,这些细胞对氧化应激作出反应,显示出异常形态改变。在不改变pH、氧气和二氧化碳浓度等条件下,将氢注入培养皿,即使施加相同氧化应力,细胞也不再显示形态改变。当从培养液中除去氢后,细胞就再次对氧化应激作出反应,发生形态改变。这些结果表明,氢直接作用于细胞发挥抗氧化作用,且氢气没有通过影响培养液成分发挥作用(除去失效)。基于第一次实验获得的这些结果,我们开始认为氢具有很大的实际临床应用潜力,并开始大力研究氢,那是2005年1月的事情。

接下来,我们尝试确定氢在培养细胞中起作用的分子标靶。即使把氢气溶解到培养液中,检测超氧阴离子自由基的荧光染料MitoSOX和检测过氧化氢的荧光染料DCF-DA(dichlorofluorescein diacetate)的荧光信号在细胞中没有出现变化。此外,采用DAF-2DA(diaminofluorescein-2 diacetate)来检测由DAF-2 DA(S-nit活性氧o-N-acetyl-D,L-penicillamine)诱导的·NO的细胞内水平时,发现到·NO也不会被氢气消除。与此相对照地,在施用氢时,·OH的检测用荧光染料HPF(hydroxyphenylfluorescein)27)的荧光信号却降低了(图1)。随后再通过电子自旋共振(ESR)自旋捕获方法证实氢降低细胞内·OH水平。

 01.jpg

氢与活性氧的选择性反应可以通过·OH的氧化能力非常强大这点来解释,如图2所示。这意味着·OH具有足够强氧化能力能与惰性的氢发生反应,而超氧阴离子、过氧化氢和一氧化氮自由基没有能与氢反应那么强的氧化能力。换句话说,氢的作用温和,不影响代谢氧化还原反应,也不影响具有细胞内信号传导功能的活性氧。氢具有选择性抗氧化作用。

4.氢与其他医学气体比较

在此,让我们与其他医学气体进行比较。硫化氢(H2S)和一氧化碳(CO)、一氧化氮(·NO)都是毒性很强的分子,但它们作为信号转导分子却发挥重要作用28-30)。最近研究表明,血红素蛋白作为这些气体分子靶标起着重要作用。线粒体细胞色素c氧化酶也是一种血红素蛋白,在线粒体呼吸链中发挥核心作用30)。然而,由于氢不与血红素反应,因此氢的主要目标应该与其他医学气体不同。细胞通过·NO合酶、胱硫醚γ-裂解酶、胱硫醚β-合酶和血红素加氧酶(HO-1)的酶促反应,能分别合成·NO、H2S、CO30,31)。相反,如上所述,哺乳动物不具有能在其细胞中产生氢的酶。

 

 01-2 副本.jpg

与其他医学气体相比,氢具有完全无细胞毒性的优点。已经在人体中证实,即使在高氢浓度下也没有细胞毒性32,33)。

并且,氢气容易燃烧,只需要高于527℃温度就可点燃,但空气中氢气仅在爆炸范围(4~75%,体积比)浓度下,才可能会与分子氧反应而发生爆炸。如后所述,由于吸入1%~4%浓度的H2气体就非常有效,因此氢气应该能在临床上广泛使用,而无需担心爆炸危险2,34)。

5.氢气的摄取方法

1)氢气吸入

吸氢是将氢气摄入体内的最简单方法。由于吸入氢气能迅速被肺吸收,然后通过血液循环短时间内运输到全身,因此吸入氢气适合用于防止急性氧化应激。特别是心肌梗塞,若采取静脉点滴氢气溶液注射,因增加血容量会导致血压升高,在心肌治疗中加重损伤,但氢气吸入则不影响血压2)。通过实验证实,氢气甚至可以扩散到血管已经梗塞、血流已经停止的梗死组织内,能防止缺血再灌注时活性氧的伤害,这点也是它不同于其他药物的一个优势(图3)。

在动物实验中,吸入约1%~4%氢气确认有效,在临床试验中,给病人吸入3~4%氢气安全性和血液氢浓度变化也已经确认35)。对人的脑缺血和心肌缺血治疗效果也有了小规模临床证据(2017年)。

2)饮用氢水口服摄入

考虑到氢气吸入比较不方便,为了预防疾病日常使用氢气,比较方便的方法是饮用氢水。氢水可以随身携带,单靠喝水就能摄取氢气,更安全且实用36,37)。在室温大气压下,氢在水中最大可溶解至0.8mM(1.6mg/L),不改变水的pH值。饱和氢水比稀释氢水更有效,但研究发现稀释10倍的80μM的氢水也能有效改善小鼠肥胖症38)。研究结果表明氢气的有效剂量比原来想象的更低,效果可能超过预期。氢气分子体积非常小,一般的塑料包装材料无法长时间维持氢水浓度,采用金属容器才能长时间保持氢气不泄漏。

3)含氢生理盐水注射

将氢气溶解到生理盐水中,以含氢生理盐水形式进行静脉或腹腔注射,这种方法已在实验动物中高效地提供氢气39),这种方法的安全性已在临床试验中得到验证40)。

4)局部使用氢:滴眼液、沐浴、化妆品

利用氢的强大扩散性,能经体表吸收到体内。研究证实,溶解氢气的滴眼液直接施用于眼球表面,氢气会扩散到没有血流的眼球当中41,42)。低温保存心脏移植物放入氢水浸泡,利用扩散性供氢气,可有效缓解心肌再灌注损伤43)。

氢气容易穿过皮肤,通过血液运输到全身。氢气热水沐浴是日常生活中摄入氢气的理想方式,已有几家公司在市面销售氢水浴沐液。

6.氢的检测和体内动态变化

氢作为抗氧化剂有效的原因还在于其物理性质,因为氢分子量很小,能迅速穿过生物膜并扩散到细胞液中,并很快到达细胞核和线粒体,可保护核和线粒体DNA2)。氢还能自由穿过血脑屏障,这对大脑和脊髓疾病治疗是非常有价值。

氢气的溶解度比较小,生物组织和水中含有大量氢原子,采用气相色谱无法对液相内氢气浓度进行直接测量。将血液或器官内氢可释放到气相,然后通过气相色谱法测量可以显著提高测试灵敏度。给大鼠吸入氢气后,动脉血中氢浓度随吸氢浓度增加而增加,静脉血氢水平低于动脉血中。动脉和静脉血之间浓度差提示氢气被组织摄取和消耗掉氢气量2)。小鼠喝饱和氢水后数分钟内血液中检测到微摩尔级氢气37,44)。

组织中氢浓度动态改变可以通过氢电极即氢传感器分析。例如在大鼠心肌中,电极插入梗塞部位测量氢气,结果发现即使在冠状动脉完全闭塞血流完全中断,氢气在缺血组织内也会升高,提示氢气能从未缺血组织扩散到缺血组织34)(图3)。将氢气滴眼液直接滴到大鼠角膜上,通过角膜将针状氢传感器电极插入玻璃体并进行连续监测,证明氢气能跨过角膜扩散到玻璃体41)。此外有研究用针型氢传感器监测肝脏组织氢气,测量肝组织内氢气动态改变38)。

 氢的检测和体内动态变化

通过气相色谱法测量成人受试者饮用氢水后呼气中氢含量,当摄取氢水后,呼气中氢含量迅速上升,摄取后10分钟到达峰值,在60分钟内返回基线。饮用氢水内氢气大约有40%在体内被利用,表明摄入氢气至少有一部分是被·OH等氧自由基清除捕捉到了45)。

(未完待续)

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