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《科学》杂志封面:拯救抗癌勇士!

来源:孙学军 氢思语 编辑:James&Ani 时间:2019-04-29 09:03:39

美国国NIH和国立癌症研究所(NCI)科学家带来一项重磅研究,论文荣登《科学》杂志封面,题目是挽救T细胞。科学家发现突破癌症免疫疗法瓶颈的康庄大道。这种研究结果简单到令人发指,竟然发现钾离子是导致抗癌症免疫功能失效的原因,也因此发现了这种因素是保持细胞干性的基础。

免疫疗法让许多原本无药可治的晚期癌症也能得到长期控制甚至功能性痊愈,但是这种先进的肿瘤免疫疗法存在一个巨大的问题,就是有效率只有只有20%-30%。70%以上患者并没有效果

即使是那些对免疫治疗没有反应的患者,其肿瘤组织内仍然存在许多免疫T细胞。但不幸的是,这些细胞丧失了攻击癌症细胞的主动性,让科学家难以理解。科学家们一直想要找到这一现象的背后原因,主流看法是肿瘤微环境存在抑制免疫T细胞的因素,但这种因素到底是什么?Nicholas Restifo博士曾经对这一问题进行过探索,他们曾经发现坏死癌细胞会释放钾离子,导致肿瘤细胞外钾离子浓度很高,这些钾离子能让周围的T细胞丧失攻击癌细胞的能力。最新研究是在这一发现基础上进一步系统研究,研究发现了更有意思的现象,就是钾离子是保持细胞干性的诱发因素,给过继免疫治疗带来了新策略。

他们发现,钾离子浓度过高,T细胞代谢会受到严重影响,无法从周围环境里吸取营养,从而处于饥饿状态。能量缺乏导致无法有效抗击肿瘤

另外一个有趣的现象是。钾离子还能影响T细胞表观遗传学修饰,这会影响T细胞分化。这种影响能让这些T细胞束缚在“干细胞状态”,特点就是只不断复制,无法分化成具有杀伤性的效应T细胞。这能解释肿瘤周围T细胞失去功能的原因,细胞数量多,但没有功能。

钾离子还能影响T细胞表观遗传学修饰,这会影响T细胞分化

不过这种能诱导细胞保持干性的效应让科学家想到另外一个可能的应用价值,就是在过继性T细胞疗法中。过继性T细胞疗法是从患者体内分离出肿瘤浸润的免疫T细胞,在体外不断扩增,并将T细胞大军输回患者体内,以求对肿瘤发起凶猛的攻击。但是这种方法和免疫治疗情况类似,也存在许多无效的情况。研究发现,导致这种疗法失效的重要原因是这些体外培养的T细胞的不能保持干性。既然高浓度钾离子能让T细胞保持干性,何不利用这种天然的调节方式解决这个问题。从多位癌症患者身上分离出了肿瘤浸润T细胞,进行高钾离子培养,结果发现钾离子在肿瘤微环境中会抑制免疫T细胞的活性,但它给过继性细胞疗法带来的收益却更为明显:这些T细胞的一些关键生物标志物水平明显升高,预示它们可能具有更强的疗效。在小鼠体内,这些细胞的疗效也得到了证实。

通过对生物学通路的研究,有望直接使用药物达到同样效果。通过直击这条通路里的关键酶,一种叫做羟基柠檬酸的分子也可以提高T细胞的抗癌效果。小鼠模型中,未接受T细胞小鼠20天左右全部死亡,接受T细胞输注小鼠,在50天左右全部死亡。小鼠输注羟基柠檬酸处理的T细胞, 50天后存活率同样达到了100%!

 

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