肿瘤细胞内存在细菌可能是吸氢气治疗肿瘤的作用靶点

活细胞内生活着细菌,这听起来有点吓人。但是几十年前,当学术界听到许多人胃内也存在细菌也是这种感觉。但后来大家都知道,有科学家因为发现这个现象获得诺贝尔奖,而今天我们中国人大多数都有这种细菌。

重大科学进展,一般都是反直觉的。

最近,以色列魏茨曼科学研究所研究团队对1010例乳腺癌等7种肿瘤样品和516例正常样品举行了细菌DNA定量分析,竟然发现不同癌症中细菌DNA量各不相同,黑色素瘤仅含14.3%,乳腺癌、胰腺癌和骨瘤中大于60%。研究人员发现许多人类实体瘤细胞中都存在细菌,且在癌细胞和免疫细胞中均存在。最近该研究团队在《科学》发表了7种肿瘤微生物组的全面表征结果,发现每种类型肿瘤都有其奇特微生物组成,其中乳腺癌微生物组尤其富多样,肿瘤组织内细菌大部门在细胞内,且肿瘤内细菌参与的代谢可能与某些肿瘤亚型临床特征有关。

100年前就有学者在肿瘤细胞内发现细菌,但因为研究技术限制,肿瘤细胞内细菌并没有受到重视是系统研究。最近曾经有研究发现,人类胰腺肿瘤细胞中细菌可以通过“消化”和灭活药物来掩护癌细胞免受化疗药物的侵害。

此外,肠道微生物和肿瘤发生发展存在密切关系。也对肿瘤治疗效果,特别是免疫治疗和化疗药物有特别重要的影响。例如曾经发现,免疫治疗只对30%的癌症患者有效,可能主要是因为患者肠道菌群的影响。肿瘤免疫治疗也是起源于100年前用细菌作为治疗癌症的方法。

总之,细菌和肿瘤的关系有多方面的研究。

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《科学》杂志对该研究十分重视,给予了封面展示的鼓励。显然是认为这一研究的意义重大。为啥说这一研究具有非常重要的意义,我认为至少有三个方面的因素。

首先,再次将引起人们重视细菌感染和肿瘤发生的关系,历史上曾经把细菌和病毒感染作为肿瘤发生的根本原因对待,但后来的研究逐渐把基因突变作为更重要的因素,而成为今天癌症发生的主流观点。最新这一研究再次让人们重新审视细菌在癌症发生发展过程中的地位,当然不太可能是决定性作用,但肯定具有超过我们预期的地位。其次,这对于癌症治疗的策略也会带来影响。人们会试验各种抗生素抑制肿瘤细胞内细菌,观察对癌症治疗的效应。最后,细菌和生物体的关系也应该受到更大重视。最近几年也有研究发现,在人的正常胎盘内发现存在细菌,在健康人血液中也发现细菌的踪影。那么在健康人的免疫细胞内,甚至在器官组织细胞内是否就存在正常的细菌。本来真核细胞的线粒体就起源于细菌,真核细胞本身也来源于细菌。那么本来就是细菌同类的真核细胞内能存在细菌,也许就是一种必然的现象。只不过这种细菌的数量少和活力不强,一般的研究不容易开展。将来也许需要出现一个新学科:真核细胞内菌群组学。

就在我写这个文章的同时,看到有这个最新报道,“德国莱比锡大学的研究人员发现,肥胖患者脂肪组织中有活的微生物,而且它们和患者的炎症和代谢状态有关。研究发表在了Gut杂志上”。大概验证了我的这个推测。

这一发现和氢气医学有没有关系?目前我个人初步考虑有三点。

一、细胞内细菌部分解释了真核细胞代谢氢气的可能途径

肠道细菌大约70%和氢气代谢有关,这些肿瘤细胞内的细菌,大概和肠道菌群的种类存在关联。那么其中一些细菌一定存在氢气的代谢途径。氢气生物学领域一个非常大的困惑是,氢气能不能在真核细胞内被分解,或真核细胞是否具有制造氢气的潜力。现在这一发现,至少能给我们这个重要的困惑提供一种答案。肿瘤细胞内普遍存在细菌这个事实,告诉我们。至少肿瘤组织的肿瘤细胞和免疫细胞,具有制造氢气和利用氢气的可能,因为这些细胞内存在能代谢氢气的细菌。这显然不是我们原来预期的答案,但至少是一个回答。

二、肿瘤细胞内存在细菌可能是氢气治疗肿瘤的作用靶点

氢气对癌症的治疗作用,已经有不是研究和报道,其中有一个现象是,氢气对癌症的治疗效果似乎存在肿瘤类型特异性,例如对肺癌和结肠癌效果不错,但是对胰腺癌的效果不理想。显然从癌症基因特异性角度可以考虑,但很难深入研究。如果从细菌特异性角度考虑,也许是解释和研究氢气治疗癌症特异性的一个抓手。代谢氢气的细菌对氢气有更强烈的代谢反应,受氢气的影响会比较大,肿瘤细胞内细菌也许是氢气对癌症产生影响的一个靶点。

三、氢气抗炎症效应有了针对性

存在细菌给治疗的最主要逻辑是使用抗生素控制。但是需要先清楚一些问题,这些细胞内细菌,是许多药物不容易达到的部位,选择抗生素不太容易。一般细胞内的细菌都是比较难控制的,例如最著名的结核杆菌就是这样的情况。另外是这些细菌可能处于不太活跃的状态,类似假死的情况。这种状态可能不容易找到理想的药物。

不过从炎症反应角度,能考虑的路线比较多一些。细胞内细菌可能是组织存在炎症反应的物质基础,毕竟这种非自身微生物的存在,会产生能诱导炎症反应的物质。而肿瘤和脂肪组织存在炎症反应也是公认的现象。最新研究结果也暗示,或许过去发现的炎症就是躲在细胞内的细菌造成的。那么,这种细胞内细菌和炎症反应的关系可能存在密切关系。氢气对炎症反应的作用是比较明确的。这种由于细胞内少量细菌导致的弱炎症反应比较接近慢性代谢炎症,氢气抗炎症意味着对这种炎症也可能是作用目标。这也可能是氢气对癌症和肥胖作用的重要基础。

Deborah Nejman et al.,(2020) The human tumor microbiome is composed of tumor type–specificintracellular bacteria, Science, DOI: 10.1126/science.aay9189

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