放氢气硅材料的神经和肾脏保护作用【新】

众所周知,氧化损伤是许多疾病的病理基础。但是导致氧化损伤的主要因素是一种强大活性的羟基自由基,这种自由基可在各种情况下出现在人体细胞内。例如病毒感染、代谢紊乱、紫外线照射、农药化工材料等环境有毒化学污染物都可以提高这种自由基的产生量。羟基自由基有强大的氧化活性,是生物体内活性最强的物质。由于这种物质强大的氧化活性,一旦增多可导致细胞多种分子被氧化破坏,例如DNA、蛋白和脂肪分子都可以被氧化损伤,这些生物分子被破坏会导致多种疾病的发生,例如癌症、糖尿病、老年痴呆、帕金森病和肾脏疾病等都和这种氧化损伤有密切关系。另外,氧化损伤也会加速衰老。

除了羟基自由基外,细胞内其他活性氧如过氧化氢和超氧阴离子可以被免疫细胞使用作为炎症因子,也可以被多种细胞作为细胞信号使用。所有这些活性氧都属于有生理功能的活性分子。当然,如果这些生理性活性氧的水平太高,也会导致氧化损伤。

显然,清除和中和最强活性的羟基自由基,是控制和克服氧化损伤的主要策略。现在许多从事自由基生物学的学者,仍然停留在维持氧化还原平衡的层面,其实是忽视了抗氧化效应这个效应,而单纯依靠理论或抱住逻辑不放的表现。确实,氧化还原平衡作为生物信号,是过去单纯把氧化作为损伤因素的一个重大进步,但氧化还原平衡忽视了活性氧分子的个性,不要活性氧具有的活性有非常巨大的差异,用简单氧化还原分子对理解氧化,容易导致把氧化还原理解为普通的信号传导,把氧化损伤理解为信号紊乱,忽视了自由基分子直接破坏生物分子的这种特征,这导致很难全面理解氧化损伤的产生。

氢气具有选择性中和羟基自由基的作用是最近10年自由基生物学领域的一大亮点。特别重要的是大量研究证据发现氢气对多种氧化损伤相关疾病具有保护和治疗作用,且没有发现有不良副作用。

使用氢气的方法也多种多样。其中一个比较常用的方法就是通过氢水饮用或注射的方法。但是即使饱和浓度如1.6ppm的氢水,1升中也只有18毫升的氢气,这是因为氢气溶解度比较低,这一特点甚至引起某些科癖者强烈反对,认为这微量的氢气怎么可能会产生效应。更严重的是,氢气医学甚至被某些人认为是伪科学。

氢水中氢气即使全部被人体吸收,氢气在体内浓度也会快速下降,很难持续1小时以上。因此有理由推测,氢水可能无法达到最理想的抗氧化效果。因为氢水在剂量上的明显局限性,吸入氢气的方式逐渐引起人们的重视,在基础临床和应用研究中也不断取得进展。研究发现,氢气吸入对帕金森病、脑梗死、肥胖、糖尿病等都有治疗效果。但是,氢气吸入也有局限性,至少是需要专业化的氢气吸入设备。

虽然硅不能和水发生强烈反应,但是硅纳米材料可以和水反应,这个反应可以释放大量氢气。用硅纳米材料制备氢气,一般需要在强碱性环境才能获得氢气足够快速的释放。来自大阪大学研究小组实现了在中性环境(pH7~9)下快速氢气释放的目的。这能实现将这种材料用于人体的要求。硅和硅反应产物二氧化硅都是无毒材料,硅基材料能在活体内释放氢气。

慢性肾病(CKD)是一种公认的全球公共健康威胁,因为缺乏直接有效改善这种疾病的办法。慢性肾病病理生理过程中,广泛存在近端和远端肾小管扩张、肾小管碎片和肾小囊扩张等都有氧化应激的参与。慢性肾病患者往往同时伴随多种风险因素如高血压、糖尿病、高血脂等,这些慢性病都可通过氧化应激导致肾脏损伤。

氧化应激打破自由基和抗氧化能力平衡,激活多种转录因子如TGF-β、NF-κB和炎症因子如白细胞介素1β,这些因素共同作用促进炎症反应、组织细胞增生和纤维化。

炎症反应伴随羟基自由基产生导致细胞死亡。因此,阻断羟基自由基对于保护肾脏功能十分必要。当前治疗方法主要集中于减缓慢性肾病发展速度,如控制血压和阻断肾素血管紧张素系统等。除了采用肾脏移植,没有其他针对慢性肾病的治疗方法。

考虑到慢性肾病数量越来越多,寻找特异性治疗方法显得非常重要。日本学者在这一研究中探讨了氢气释放硅材料对5/6肾切除大鼠肾脏纤维化的保护效应。

帕金森病是一种神经退行性疾病,典型病理改变是黑质多巴胺神经元丢失,导致静息震颤麻痹、运动迟缓、僵硬和共济失调。尽管帕金森病的具体病理生理学机制仍然不十分清楚,氧化应激在多巴胺神经元死亡过程中发挥关键作用。多巴胺代谢过程、线粒体功能紊乱和神经组织炎症反应都会产生过量活性氧。从而导致脂质过氧化、DNA氧化损伤和蛋白氧化损伤,在人类帕金森病患者死后脑组织和各种典型帕金森动物模型中都存在这种典型改变。如6-OHDA诱导帕金森模型中存在典型的蛋白质羰基化和氧化修饰、凋亡激酶激活。

氢气作为一种选择性抗氧化物质,通过氢水和吸入氢气能减少帕金森模型动物脑内多巴胺神经元坏死。最新这一研究中,作者也对氢气释放硅基材料对6-OHDA诱导的帕金森病模型进行治疗实验。

硅是可以和水反应的,只不过反应过于微弱,一般都视为不反应。但是在碱性条件下硅可以和碱液水反应。化学方程为:Si + 2 H2O = SiO2 + 2H2↑。这个反应中其实是水做氧化剂,碱在这里只是提供一个碱性的条件。

和硅有关的产氢气材料应该很多年前美国一个人叫弗拉那根 Flanagan的最早用于疾病治疗,他发明了一种称为负氢离子(学术名称是氢负离子)的产品,据说对许多疾病都有很好的效果,并进行推广销售。负氢离子通过细胞膜跨膜吸收就是一个问题,如果不好吸收,后续的效应解释很难站住脚。但是这种材料中负氢离子非常容易和水中的氢正离子变成氢气,而氢气因为在生物组织内强大扩散能力,非常容易被消化道吸收,并随着血液循环进入全身各个部位。因为氢气具有明确的生物学效应,如果认为是增加了体内氢气的量,这能比较合理地解释其效应。当然这种给氢气的方式也有其优点,就是给氢气的量比较高,更大的优点是持续时间比较长。这恰好是克服氢气因为扩散能力强导致难以在体内持续发挥作用带来的不利特点。最新研究不是采用负氢离子,而是用硅和水反应产生氢气的特征。

(上图中结果,对照就是没有治疗的疾病组,然后三个不同剂量,剂量越大,效果越好。)

研究结果发现,这种材料在类似大肠环境(36度pH8.3)下和水发生反应持续超过24小时,每克材料能产生400毫升氢气。采用两种动物模型进行实验发现,给大鼠喂食硅材料8周,能非常明显抑制动物发生肾脏功能衰竭,各种氧化应激指标明显改善。小鼠帕金森病模型也取得了同样理想的治疗效果,动物运动平衡能力等行为学都显著改善。这些结果表明,该团队发明的硅基材料对肾脏和大脑都有明显保护作用,这种作用是通过释放氢气对抗氧化损伤实现的。

参考文献

Kobayashi Y, Imamura R, Koyama Y, Kondo M, Kobayashi H,Nonomura N, Shimada S. Renoprotective and neuroprotective effects of enterichydrogen generation from Si-based agent. Sci Rep. 2020 Apr 3;10(1):5859.

Kobayashi, Y., J. Nanopart. Res. 19, 176, (2017)

      Imamura, K., AIP Advances 7, 085310, (2017). 

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